Nature：大脑“守护神”细胞被发现！阿尔茨海默病治疗迎来新曙光

目前，全球有超过 5500 万人患有痴呆症，其中阿尔茨海默病（AD）是最常见的类型，随着人口老龄化加剧，这个数字预计在 2050 年将激增至 1.39 亿。尽管数十年来科学家们不懈探索，阿尔茨海默病的治疗依然举步维艰，传统靶向淀粉样蛋白斑块的疗法屡屡受挫。

近年来，研究焦点逐渐从斑块本身转向了大脑中的常驻免疫细胞——小胶质细胞，这些细胞本是大脑的 “守护者”，负责清除病原体和细胞碎片，但在阿尔茨海默病中，它们却会分化出两种极端状态：一部分变得亢进，释放大量炎症因子损伤神经元；另一部分则保持冷静，甚至主动抑制炎症。有没有可能，唤醒小胶质细胞的 “保护本能”，让它们从内部分化从而阻止疾病恶化？

近日，美国西奈山伊坎医学院、德国马克斯普朗克衰老生物学研究所等机构的科学家们在《Nature》发表重磅研究，给出了肯定答案。

发现“守护神”细胞：PU.1^low CD28⁺ 小胶质细胞

文章中，研究人员通过分析阿尔茨海默病小鼠模型、人类细胞及脑组织样本，发现了一群特殊的保护性小胶质细胞。这群细胞的标志是：1）低表达转录因子PU.1；2）高表达淋巴样受体CD28。尽管这群细胞在斑块周围只占少数，却能发挥“四两拨千斤”的作用，显著抑制神经炎症且能减缓淀粉样斑块积累和tau蛋白扩散。

PU.1-CD28轴如何发挥作用？

研究团队进一步拆解了PU.1-CD28轴的工作机制：PU.1是调控小胶质细胞状态的 “总开关”，当小胶质细胞接触到淀粉样斑块后，会通过 SYK-PLCγ2 信号通路下调PU.1表达，进而激活CD28等免疫调节受体的表达；CD28则是保护功能的 “关键执行者”，研究人员在小鼠模型中特异性敲除小胶质细胞的CD28后，发现大脑内炎症反应大幅加剧，淀粉样斑块负荷显著增加，证实CD28是维持小胶质细胞保护态的核心分子。

更重要的是，这项研究还为早先的人体遗传发现提供了机制支撑：编码PU.1的SPI1基因存在一种保护性变异，能降低PU.1在髓系细胞中的表达，携带这种变异的人群不仅阿尔茨海默病发病风险更低、发病年龄更晚，其大脑中CD28⁺的保护性小胶质细胞比例也更高。

斑块相关小胶质细胞包含一个PU.1^low亚群

为什么说这项研究“颠覆认知”？

（1）发现新型保护性细胞亚群：首次明确鉴定出PU.1^low CD28⁺ 小胶质细胞具有神经保护功能，颠覆了“小胶质细胞只会促进疾病”的传统认知。

（2）跨界借鉴免疫学智慧：CD28是免疫学家熟知的T细胞激活关键分子，如今发现其也在大脑免疫中扮演重要角色，体现了“免疫调节逻辑跨细胞通用”的深刻洞察。

（3）为免疫疗法开辟新路：研究提示，未来或可通过药物调节PU.1-CD28轴促使小胶质细胞从“破坏态”转向“保护态”，从而为阿尔茨海默病的免疫治疗提供新靶点。

从“对抗”到“引导”的治疗哲学转型

研究者Anne Schaefer教授表示，小胶质细胞在阿尔茨海默病中并非只是破坏者，其也可以成为大脑的保护者，这项发现拓展了我们对小胶质细胞可塑性的认知；相关研究结果从机制上解释了为何降低PU.1水平与阿尔茨海默病风险降低相关，而我们正在从遗传关联走向功能阐释。

令人惊讶的是，长期以来免疫学家认为专属于B细胞和T细胞的分子竟然也调节小胶质细胞活性，这为阿尔茨海默病的免疫治疗策略铺平了道路。这项研究不仅发现了一群具有保护功能的小胶质细胞，更揭示了一个更深层的治疗哲学，与其试图消灭所有异常细胞，不如引导它们回归正轨。

未来，我们或许不再只是盲目清除淀粉样斑块，而是通过调节大脑内部的免疫对话唤醒小胶质细胞的“守护本能”，让其从内而外地筑起一道防线。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Ayata, P., Crowley, J.M., Challman, M.F. et al. Lymphoid gene expression supports neuroprotective microglia function. Nature (2025). doi：10.1038/s41586-025-09662-z